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Tissue Engineering Labors

Der Forschungsschwerpunkt des Tissue Engineering Labors, welches dem Institut für chirurgische Forschung und Spitalmanagement angehört, liegt in der Züchtung von Knorpel- und Knochengewebe sowie der Entwicklung und Anwendung von Bioreaktoren, Geräten zur Gewebezüchtung.

Ein stetig zunehmendes Lebensalter führt dazu, dass immer mehr Menschen von degenerativen Krankheiten (Abnutzungserscheinungen) wie z.B. Arthrose oder anderen Alterserkrankungen wie Osteoporose betroffen sind. Auch Personen im mittleren Alter sind immer häufiger von abnutzungsbedingten Gelenkproblemen betroffen, die Schmerzen verursachen und die Beweglichkeit einschränken. Die heutigen Therapien können oft nur die Symptome (Schmerzlinderung) bekämpfen, jedoch nicht die Gewebe reparieren und die ursprüngliche Beweglichkeit wieder herstellen.

Tissue Engineering ist die Anwendung von Prinzipien und Methoden der Ingenieurs- und Naturwissenschaften zur Entwicklung von Ersatzstoffen (Implantaten), um Gewebefunktionen wiederherzustellen, aufrechtzuerhalten oder zu verbessern. Bei diesem Prozess werden die gewünschten Zellen aus einer Gewebeprobe (Biopsie) isoliert, in Kultur (mit Nährmedien gefüllte Behälter) vermehrt und anschliessend auf ein spezielles Gerüst gesät. Das mit Zellen besiedelte Gerüst wird weiter kultiviert, bis das gewünschte Gewebe entstanden ist. Abhängig vom Gerüst und der Art der Zellen können so verschiedene Gewebe wie Knorpel und Knochen hergestellt werden. Für die Anwendung beim Menschen werden autologe (körpereigene) Zellen verwendet, um Abstossungsreaktionen zu vermeiden. Die gezüchteten Implantate können zukünftig für eine Vielzahl klinischer Anwendungen z.B. Gelenks- und Knochenreparatur angewandt werden.

Derzeit wird in Zusammenarbeit mit der Plastischen, Rekonstruktiven, Ästhetischen und Handchirurgie des Universitätsspitals eine erste, von Swissmedic genehmigte, klinische Studie zur Rekonstruktion des Nasenflügels nach einer Tumorentfernung mittels gezüchteten Knorpels durchgeführt.

Zelltherapie für Knochendefekte

Implantate zur Knochenreparatur können mittels Stammzellen hergestellt werden, die aus dem Knochenmark oder dem Fettgewebe isoliert werden können. In Basel werden Stammzellen aus dem Fettgewebe verwendet, da sie in grösserer Menge und mit weniger Belastung für den Patienten gewonnen werden können. Zudem sind im Fettgewebe auch endotheliale Zellen vorhanden, die bei der Bildung der Blutgefässe eine wichtige Rolle spielen. Die Vaskularisierung (Gegenwart von Blutgefässen) von Knochen ist wichtig, um ein Absterben der Zellen im Innern von grossen Knochenstücken zu verhindern und ein gutes Knochenwachstum zu gewährleisten. Das Prinzip des Tissue Engineering kann vereinfacht werden, indem die Zellkulturphase verkürzt oder eleminiert wird. Bei diesem sogenannten intraoperativen Ansatz werden die Zellen während der Operation isoliert, auf das Gerüst gesät und sofort implantiert. Eine klinische Studie zur Behandlung von osteoporosebedingten Oberarmbrüchen mittels des intraoperativen Ansatzes ist derzeit bei der Ethikkommission eingereicht und wird durch diese beurteilt.

Zelltherapie für Knorpeldefekte

Implantate zur Heilung von Knorpel- bzw. Osteochondralen (Knochen-Knorpel) Defekten werden mit Hilfe von Knorpelzellen hergestellt, die z.B. aus der Nase oder den Gelenken entnommen werden können. In Basel werden aufgrund der besseren Qualität und der leichteren Entnahmemöglichkeit Knorpelzellen aus der Nase verwendet. Eine erste klinische Studie zur Rekonstruktion des Nasenflügels mittels gezüchteten Knorpels ist von Swissmedic genehmigt und wird momentan durchgeführt.

Anwendung von Bioreaktoren zur Gewebezüchtung

Wichtige Faktoren bei der Anwendung des Tissue Engineering in der klinischen Routine sind vor allem Sicherheit und Kosten. Bioreaktoren, spezielle computergestützte Geräte, die eine kontrollierte Umgebung für die Gewebezüchtung bieten und gleichzeitig den Prozess automatisieren, ermöglichen durch die Vermeidung manueller Schritte eine reproduzierbare, kontrollierte, kosteneffiziente und sichere Herstellung künstlicher Gewebe. Die Entwicklung dieser Geräte ist ein weiterer Schwerpunkt der Forschung am Universitätsspital Basel. Zukünftig ist eine klinische Studie zur Rekonstruktion des Gelenkknorpels im Knie geplant, die Bioreaktoren zur Züchtung von Knorpelimplantaten verwendet anstatt der konventionellen Methoden des Tissue Engineering.

Stand der Studien

Studie I

In der klinischen Phase-I Studie: „Tissue engineered nasal cartilage for reconstruction of the alar lobule“ (Nose to Nose) wird ein im Labor aus Nasenknorpelzellen gezüchtetes Knorpelstück zur Rekonstruktion des Nasenflügels nach einer Tumorentfernung verwendet.  Der letzte der insgesamt 5 Patienten der Knorpelstudie  wurde am 6.2.12 erfolgreich transplantiert. Die Studie wurde am 24.01.2013 mit dem 1 Jahres-follow-up des letzten Patienten abgeschlossen. Während der Studie sind keine unerwünschten Nebenwirkungen (Adverse Reactions) aufgetreten. Die klinischen Resultate sind bei allen Patienten gut.

Studie II

In der zweiten klinischen Phase-I Studie: „Tissue engineered nasal cartilage for the regeneration of articular cartilage in the knee after traumatic injury“  (Nose to Knee) wird ein im Labor aus Nasenknorpelzellen gezüchtetes Knorpelstück zur Behandlung eines Knorpeldefektes im Knie verwendet. Insgesamt werden 10 Patienten mit einer Knorpelverletzung von 2-8 cm2 des Grades III-IV rekrutiert werden. Ziel der Studie ist es die Sicherheit und Machbarkeit dieser Technik zu zeigen und eine eventuell verbesserte Knorpelregeneration zu erreichen. Die Studie wurde am 29.8.12 mit dem Einschluss des ersten Patienten gestartet. Bisher wurden drei Patienten eingeschlossen.

Studie III

Die dritte klinische Studie (Robust – Regeneration of osteoporotic bone using stem-cell transplantation) untersucht, ob die „secondary failures“ und somit die reoperationsrate bei der operativen Behandlung proximaler humeraler Frakturen in osteoporotischen Patienten gesenkt werden können, wenn anstatt eines Knochenersatzmaterials zusätzlich aus Fett gewonnene mesenchymale Stammzellen eingesetzt werden. Diese Blindstudie besteht aus einer Pilotstudie mit 20 Patienten, sowie einer Haupstudie mit etwa 270 Patienten, die in eine Kontrollgruppe (nur Knochenersatzmaterial) und eine Behandlungsgruppe (Knochenersatzmaterial + mesenchymale Stammzellen) eingeteilt werden. Die Studie rekrutiert derzeit Patienten. Bislang wurden drei Patienten behandelt.

Studie IV

Im Rahmen des EU-Projektes „BIO-COMET“ ist eine klinische Studie Phase I geplant, in der ähnliche Patienten wie in Studie II (Nose to Knee) behandelt werden sollen. Allerdings wird in dieser Studie das Knorpelkonstrukt in automatisierter Weise mittels eines Bioreaktors hergestellt. Bioreaktoren sind unerlässlich, um gezüchtete Transplantate in klinische Anwendungen zu bringen, da sie zukünftig eine automatisierte, standardisierte, kosteneffiziente und GMP-konforme Herstellung von Transplantaten ermöglichen könnten. Ziel dieser Studie ist die Sicherheit und Machbarkeit bioreaktor-basierter Knorpeltransplantate zu zeigen.

Stand GMP-Labore

Für die N2K-Studie wird das GMP-Labor der Hämatologie zur Herstellung der Knorpeltransplantate verwendet werden. Die Zusammenarbeit mit und Unterstützung durch die Hämatologie ist sehr gut. Der Raum wird von gemeinsam durch die Hämatologie und das Tissue Engineering genutzt, allerdings nur sequentiell, nicht parallel. Derzeit sind von der Hämatologie 5-6 Patienten/Jahr geplant. Damit wären für TE im optimalen Fall bei sequentieller Behandlung weitere 5 Patienten pro Jahr möglich. Eine parallele Nutzung würde einen hohen Reinigungsaufwand und eine Reinigungsvalidierung erfordern und ist derzeit auch von Swissmedic nicht gewünscht. Eine parallele Bearbeitung von zwei Patienten wäre möglich, ist derzeit jedoch aus Kapazitätsgründen nicht vorgesehen.
Derzeit wird die Einrichtung eines GMP-Raumes im ZLF geplant. Dafür werden derzeit Evaluierungen bezüglich der Anforderungen der unterschiedlichen Benutzer durchgeführt sowie die geplanten klinischen Studien zusammengestellt. Die Planung der Räumlichkeiten basiert auf dem in der Hämatologie umgesetzten Konzept.

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